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Blog del CRE Alzheimer

Pablo Agüero | Servicio de Neurología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid. La enfermedad de Alzheimer se ha estudiado y comprendido tradicionalmente desde la llamada “hipótesis amiloide”. Según esta teoría, uno de los acontecimientos clave en el desarrollo de la enfermedad es la acumulación anormal de proteína beta-amiloide en el cerebro, que acaba formando las características placas seniles. Sin embargo, para comprender bien este proceso no basta con mirar únicamente la vía que produce beta-amiloide: también es importante estudiar la vía alternativa, aquella que precisamente evita su formación. En este contexto aparece ADAM10, una proteína cada vez más relevante en la investigación sobre Alzheimer. ADAM10 actúa como la principal alfa-secretasa del cerebro humano. Esto significa que participa en el procesamiento de la proteína precursora del amiloide, conocida como APP. Cuando APP se procesa por la vía llamada “amiloidogénica”, se generan fragmentos de beta-amiloide que pueden acumularse en el cerebro. En cambio, cuando interviene ADAM10, APP se corta por la vía “no amiloidogénica”, que no produce beta-amiloide y, además, genera fragmentos con posibles efectos beneficiosos para las neuronas, como favorecer la plasticidad sináptica y proteger frente a la muerte celular. El artículo revisa la evidencia disponible sobre ADAM10 desde tres perspectivas principales: genética, biomarcadores y tratamiento. Desde el punto de vista genético, varios estudios han relacionado variantes del gen ADAM10 con el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Algunas mutaciones raras se han descrito como causantes de la enfermedad en familias con varios casos de Alzheimer, pero esto es extraordinariamente infrecuente dentro de los casos de agregación familiar. Aun así, los estudios funcionales sugieren que determinadas alteraciones de ADAM10 pueden reducir su actividad y desplazar el procesamiento de APP hacia la vía que favorece la producción de beta-amiloide. Otro aspecto interesante es su posible uso como biomarcador. Se han medido niveles de ADAM10 en líquido cefalorraquídeo, plasma, tejido cerebral y plaquetas. Los resultados en líquido cefalorraquídeo y plasma son todavía contradictorios, probablemente por limitaciones técnicas y por la existencia de distintas formas de la proteína, algunas activas y otras inactivas. En cambio, los estudios en plaquetas parecen más consistentes: varios trabajos han encontrado niveles reducidos de ADAM10 en pacientes con Alzheimer. Esto abre la posibilidad de que, en el futuro, ADAM10 pueda contribuir al desarrollo de biomarcadores accesibles complementarios a los actuales que tienen buena correlación con la vía amiloidogénica, aunque todavía se necesita más investigación. Finalmente, el artículo plantea ADAM10 como una posible diana terapéutica. Potenciar su actividad podría favorecer la vía no amiloidogénica y reducir la formación de beta-amiloide. Se han estudiado distintos compuestos, como retinoides, antioxidantes, estatinas o melatonina, aunque la evidencia clínica es aún muy limitada. También se hace hincapié en una medida bien conocida, el ejercicio físico como una intervención potencialmente capaz de estimular esta vía, lo que encaja con los datos que relacionan la actividad física con menor riesgo de deterioro cognitivo. En conjunto, ADAM10 representa una línea de investigación prometedora. No sustituye a las explicaciones actuales del Alzheimer, pero sí amplía el enfoque: además de intentar eliminar el amiloide acumulado, quizá sea importante reforzar los mecanismos naturales que evitan que se forme. Pulsa para leer el artículo completo